细胞疗法，包括工程化T细胞，在医学界正变得越来越熟悉，特别是近些年作为晚期癌症患者的治疗选择。研究者正在面临的挑战之一是如何快速安全地为患者提供这些新兴的细胞疗法。对于商业化应用的制造和供应链应对这一挑战的重要性不可低估。特别是针对于自体细胞疗法，传统的规模化生产手段（例如生产更大的批次和建立药品库存）其实并不适用，必须开发满足患者需求的新的生产方法。
目前正在针对多种实体瘤类型在北美和欧洲的许多地点开发和生产用于临床试验的自体细胞疗法。对于自体细胞疗法，开发人员必须采用更加集成的方式来考虑患者的整个治疗疗程，因为这是一种相对个性化和独立的生产，需要按照个体需求“按订单生产一批甚至是一位患者”的方法。本质上，患者的白细胞是在临床环境中收集的，然后送到集中的生产设施，在那里分离T细胞并用病毒载体转导以表达目的基因。然后将细胞扩增几天，进行冷冻保存，然后送回医院，在注入工程化T细胞之前，将细胞解冻并去除患者的淋巴细胞。
细胞疗法产品患者细胞历程，与传统疗法相比有比较大的区别。
制造注意事项
自体T细胞产品的成功制造和供应取决于三个关键参数：
1）患者细胞开始生产的时间，此目标是从患者有资格接受治疗到在生产现场为细胞进行血液分离和冷冻保存提供7天的时间。必须考虑许多活动来实现此目标：例如，保险批准，住院或者旅行支持，灵活的制造计划以容纳患者和治疗中心，等等。
2）制造时间这是流程周转时间，通常称为“静脉到静脉”或“针到针”时间。它从采血过程开始，以收集患者的T细胞，包括对该起始材料进行冷冻保存，随后的融化和制造，质量测试和放行检验，运往临床部位，淋巴结清扫，最后以输液结束。目标是30天的“静脉转静脉”时间（包括7天的淋巴清除）。与临床现场密切配合以安排患者治疗的时间，以及制造过程的高效执行，有助于缩短该时间。
3）制造过程的稳定性和成功率也非常的重要，通常，自体T细胞制造商为每个患者运行一批生产过程。如果批次之间由于任何原因（例如，产品污染，设施问题，不符合最终规格的批次或任何材料的供应问题）存在问题，则可能需要重做整个过程。对于患者和公司而言，这可能是不可接受的，因此公司可能选择投资合适的生产地点，每位患者应该准备多次生产，以准备好“备用”供应，或选择其他确保不向患者供应的风险最小化的策略。
因此，“完美的订单”将是患者的细胞迅速进入制造计划，制造的周转时间很快且产品制造成功率需要很高。如果公司希望100％的服务水平，让每个患者都能体验完美的治疗，则他们可能需要投资非常高的产能，多个制造地点，并对工艺技术进行投资，以确保工艺没有制造风险。在这种情况下，在达到如此高的服务水平时进行规模扩展所需的投资可能无法实现。追求高水平（但并非完美）的服务水平可能会导致对在何处投资以实现这三个关键参数中的每个目标的目标做出不同的决定。结果是，满足目标服务水平所需的制造和供应策略分为两个主要类别。首先是制造过程和执行。将需要考虑制造中用于提供安全有效药品的操作方法，支持制造的质量和分析系统以及对自动化或电子制造执行系统的投资。
其次，公司必须考虑制造流程的设计。这包括长期和短期的产能决策，制造设施的位置（基于可能的需求），同时考虑与位置相关的成本，以及分布式还是集中式制造。在定义了服务水平并制定了两个制造类别的策略后，现在必须应对扩展的挑战。对于成长中的细胞疗法公司，需要扩展规模有两个主要原因：
1、“向外”在多个临床试验中管理多种产品；
2、“扩大”管理商业产品的更大且地理范围更广的患者群体。
对于这些扩展挑战中的每一个，我们将研究制造过程执行以及制造流程的策略。
扩大制造和供应的考虑因素。
向外扩展以管理多个临床试验中的多种产品
制造过程与执行
在临床试验中扩大规模以提供多种产品时，一种方法是拥有更多的手动步骤和分散的设备操作。这样可以使变更控制更具针对性，从而可以在流程中而不是整个流程中更改一个方面。例如，将一种生物反应器替换为另一种生物反应器，而不是改变整个生产过程，效率更高，更简单。实施这些变更需要高效，有效的内部变更控制流程，并在制造，临床运营，法规和任何必要的合同制造商（CMO）之间进行密切协调。
制造流程
即使可以快速执行制造流程并进行有针对性的更改，在临床试验环境中管理多个产品和流程也可能很复杂，因为使用集中式和内部制造模型会产生重大影响。利用集中式制造模型可以使这样一个复杂的制造过程全部在一个设施中进行管理，从而实现更好的调度效率，预测和一致的生产。由于较少的利益相关者，内部制造也可以提供更大的灵活性和简化的决策。这些关键利益对于公司的成功至关重要，也是在集中式内部制造流程上投入大量资金的原因。
确保有效提供多个试验的另一个考虑因素是保持较低的容量利用率，以使患者更快地响应。例如，在早期的1期临床试验中，当没有足够的数据支持该产品的疗效时，患者准备就绪时做出反应的能力非常重要，以克服对尝试新疗法的任何犹豫。一旦数据表明该产品可能具有积极作用，由于他们已经开始相信其潜力，临床试验场所和研究者可能会更灵活地应对该疗法的操作挑战。保持较低的容量利用率还为多个流程的调度提供了灵活性，并在调度中提供了足够的“余量”以有效地管理沿不同时间线的多个项目。
早期临床试验设计
尽管这不是制造和供应的职责，但可以影响跨多个流程和产品进行早期试验的横向扩展能力的另一个因素是试验设计。例如，在管理三个产品的试验时，我们了解到，在较少数量的临床场所和有限的国家中实施的较小试验，与研究者建立了战略关系。这有助于促进快速迭代和更改，使其更易于管理。这也意味着更广泛的临床试验所需的制造能力降低，材料，资本支出，人员等方面的投资减少。并且鉴于疗效的临床信号（或没有）经常出现在数量有限的情况。
扩大规模以管理产品中更大，地域分布更广的患者群体
制造过程执行
一旦公司为以后的试验做准备，考虑商业规模和“锁定”流程的需求就成为当务之急。潜在注册支持试验中流程的任何更改都将难以实施。对于任何制药公司而言，过程或制造场所之间可比性的要求都很高，但鉴于复杂性和“一个病人，一批”的现实，对自体细胞治疗公司的要求甚至更高。
自动化在这里发挥了自己的作用，包括电子批处理记录，自动化环境监控，实验室信息系统以及用于管理单元监管链（CoC）和身份链（CoI）要求的软件。我们希望关闭尽可能多的开放步骤，以减少产品受到污染的风险。在此阶段应用西格玛原理是一种在减少浪费但同时提高性能的好方法，特别是当您需要增加患者人数时，必须降低成本。与大分子或小分子不同，一批可以为数千名患者提供足够的药物，而自体细胞疗法在每年进行成千上万次单独批处理时，对操作有效性的微小改进会产生巨大的影响。
在供应链中，至关重要的是确保您的供应基础可以扩大规模以达到更大的数量，并达到商业GMP质量标准。细胞疗法的许多供应基础也正在从研究规模中增长，并且对其产品和服务的需求也很高，所有这些都使新兴治疗领域的供应链规划变得非常困难。所以需要奉行建立综合生产的战略，以便我们可以优化需要与之合作管理数量和质量的供应商数量。其中一个例子就是我们如何发展我们的培养基供应链，从最初的试验中来自学术界的材料开始，然后转移到CMO，最后在增加我们自己的内部培养基制造能力。我们的计划始于两年前，我们计划在2022年在美国进行首次商业投放。“一个病人，一个批次”意味着数百个批次记录，数千个QC发布测试以及许多其他步骤，而实现满足这一需求所需的规模需要时间。
制造流程
除了流程工作之外，重要的是要检查您的制造功能。首先要计划更大的容量，确定商业设施的最佳位置，并根据所需的服务水平确定目标容量利用率。需要开发自己的模型，以确保正在计划适当数量的制造，以最大程度地减少患者必须等待制造和重新注入细胞的时间。较高的服务级别可能会降低容量利用率（对于给定的预测意味着更高的容量）。提供制造空位需要足够的设备，空间和受过训练的人员，并且获取这些资产和功能可能需要很长时间。最后，相关审查设施外部的流程，例如冷冻保存也是非常必要的。
展望未来
除了上面讨论的概念之外，还有许多创新的方法可以在扩大规模的同时改善患者体验。这些创新包括诸如“现成”自体产品之类的方法，如果将其用于第二线治疗，则药物生产可以与一线治疗并行进行，因此如果患者进展，细胞就可以准备就绪。
另一种方法可能是“保留”。使用这种模型，可以对患者进行特定的生物标记物测试，即使在需要治疗之前，也可能使他们在遗传上更有可能患上未来的癌症。如果将来有患癌症的风险，则患者可以进行血液分离术，将其冷冻保存并保存以备将来使用。这确保了如果患者被诊断出患有癌症，则起始原料是健康的，而不是依靠癌症患者的细胞。
几年前，也有人开始将T细胞研究扩展到另一种类型的治疗平台，该平台不需要对患者自己的T细胞进行工程设计，从而使规模制造的复杂性降低。该平台称为同种异体细胞疗法。从理论上讲，这些同种异体细胞疗法可以通过基因编辑技术改造为任何患者的免疫系统都能接受的任何合格患者。这种通用方法将使药品清单得以预先建立，从而消除了上述许多挑战。
扩大细胞疗法的生产和供应，以管理多个临床试验中的多种产品以及更大的患者群体的挑战是多种多样且复杂的。然而，通过有远见和有效的执行，这些挑战将得到克服，并且将这些改变生命的疗法提供给癌症患者最终将成为日常工作。
